本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第6期
布鲁杆菌病（布病）是由布鲁杆菌（布菌）感染引起的动物疫源性疾病，经破损的皮肤或黏膜接触感染动物的分泌物或排泄物，进食受污染的食物或饮水等途径感染。人感染布菌后，常表现为发热（多为波状热）、寒战、多汗、头晕、头疼、乏力、关节疼痛及肝脾肿大等，亦可发生骨关节炎、脑膜脑炎、亚急性甲状腺炎、感染性心内膜炎、肾小球肾炎等并发症。近年来，布病发病率呈现上升趋势，部分患者临床表现不典型，常以其他系统表现为首发症状，加之临床医师对其认识不足，易造成误诊、误治，因此，本文对布病并发症的临床表现、诊断及治疗进行介绍。
一、运动系统并发症
1．临床表现
骨关节系统是布病导致的最常见的运动系统并发症，以骶髂关节和外周关节最为常见。外周关节主要累及大关节，如髋关节、膝关节和踝关节等，其临床表现无特异性[1,2]。贾斌等[3]对新疆例布病患者进行统计，骨关节受累占23.22%，其中骶髂关节炎占40.88%。土耳其Buzgan等[4]对例布病患者的统计结果表明，骨关节受累占25.3%，其中外周关节炎占56.5%。Kaptan等[5]报道，25~35岁的年轻患者常患有布病性骶髂关节炎，而65岁以上的老年患者常患布病性脊柱炎。因布病与类风湿性关节炎、结缔组织病和骨关节结核等亦有类似表现，需注意鉴别。此外布病还会引起滑囊炎和腱鞘囊肿[6]。
2．临床检查
布病骨关节炎X线检查可有关节面狭窄和骨赘形成[7,8]。CT显示，骨质破坏多表现为椎体边缘低密度灶，椎间隙正常或者轻度狭窄。MRI显示，多表现为病变椎体及椎间盘呈T1低信号（T1W1），周围软组织内斑片状呈T2W1高信号影。而结核性骨关节炎CT，常见死骨及冷脓肿形成，与椎旁肌肉分界不清。以上可作为两者的鉴别点。
3．治疗
抗菌药物是治疗布病最为有效的手段。在急性期，若无神经受损症状、椎体破坏不明显和无椎旁软组织肿胀的患者，可选择WHO推荐的多西环素联合利福平方案。Priest等[9]对布病所引起的骨关节炎患者，先用庆大霉素治疗7d，后多西环素联合利福平治疗6个月，停药后随访半年均痊愈。贾斌等[3]对例布病患者进行统计，对于有并发症的患者及慢性患者，应在抗菌治疗的基础上联合喹诺酮类或第三代头孢菌素或复方磺胺甲唑的三联方案。若布病患者出现明显脊髓压迫症状，应抗菌药物联合手术治疗[10]。
二、中枢神经系统并发症
1．临床表现
神经型布病最早于年由Hughes报道，发生率2%~5%[11,12]，病死率较高，临床上表现为脑膜炎和脊髓炎，最新报道可引起脑脓肿、脑肉芽肿[13,14]。布病合并脑膜炎的发生率为3~6%[7]，表现为剧烈头痛、恶心、呕吐、精神障碍等，经过治疗仅有1%的病死率，但是近20%的患者可遗留后遗症[15]。脑脓肿在地中海和中东地区流行，土耳其学者报道了1例70岁老年男性，经常食用未消毒的牛奶和奶酪，出现头痛、恶心、呕吐和失明，MRI提示，右侧枕叶脓肿，布菌凝集实验阳性，诊断布病合并脑脓肿[13]。中东地区和南美洲报道来源于海洋哺乳动物的布菌引起的脑肉芽肿病例，并从海洋哺乳动物体内分离到布菌[16]。此外，布病还有少见的并发症如细菌性微动脉瘤、大脑静脉血栓、格林巴利综合征和脑积水等，可遗留偏瘫和精神异常[17]。
2．临床检查
诊断神经型布病的金标准是在脑脊液中培养出布菌或脑脊液布菌抗体阳性，因存在阳性率低且培养时间较长的缺点，故神经型布病的诊断主要依靠试管凝集试验和酶联免疫吸附试验检测，结合职业暴露史、临床表现等综合诊断[18]。
3．治疗
目前对神经型布病首选易通过血脑屏障的抗菌药物。Erdem等[19]对布病合并脑膜炎的患者研究发现，头孢曲松+多西环素+利福平方案的失败率为3.6%，复方磺胺甲唑+多西环素+利福平方案的失败率为14.3%。Karsen等[20]针对17例神经型布病患者，用多西环素、利福平联合头孢曲松治疗4周后，多西环素联合利福平序贯治疗4周停药，随访1年治愈率64.7%。对于医疗资源有限的地区，可使用复方磺胺甲唑+多西环素+利福平组成三联方案，疗程较头孢曲松方案延长1~2个月[17]。综上所述，对于中枢神经系统的布病患者建议在一线治疗方案的基础上联合易通过血脑屏障的抗菌药物，并适当增加疗程，可减少复发，提高治愈率。
三、心血管系统并发症
1．临床表现
布菌侵犯心脏出现心血管系统并发症的发生率为1.7%~8.5%，主要引起心内膜炎、心肌炎、心包炎等，具体表现为发热、胸闷、心悸和气短等，严重的导致心力衰竭。布病性心内膜炎是最常见的死亡原因，约占死亡的80%[21]。布菌侵害的心脏瓣膜主要为主动脉瓣（49.1%~82.0%），二尖瓣（8.3%~43.4%），人工瓣膜（约8%）[22,23]。贾斌[24]报道的13例布病性心内膜炎患者中，累及主动脉瓣10例，同时累及主动脉瓣和二尖瓣3例，1例单纯累及人造二尖瓣。Koruk等[23]报道的53例布病合并心内膜炎患者以主动脉瓣受累（49.1%）为主。但国内外报道的布病性心内膜炎患者中无一例有Osler结节出现，考虑布菌未引起机体严重的局部免疫反应[25]。布菌最先侵犯主动脉瓣的原因尚不清楚，可能是主动脉瓣两侧压力差较大，较其他心脏瓣膜更易受到损害，或者布菌对主动脉瓣膜有较强的侵袭性，需要进一步证实[25]。最新报道布病性心内膜炎患者栓子易脱落引起肺栓塞，应引起临床医师重视[26]。
2．临床检查
布病性心内膜炎可经心脏超声或者经食道超声检查发现心瓣膜有赘生物，菌培养检出布菌和（或）标准试管凝集试验没滴度（SAT）阳性，结合流行病学、临床表现等综合诊断。
3．治疗
布病性心内膜炎患者用2种或以上抗菌药物控制感染及尽早接受换瓣手术，可明显改善预后。印度学者报道5例布病性心内膜炎患者，用多西环素、利福平（至少6周）联合庆大霉素（2周）三联疗法，4例在治疗3月后行换瓣术均存活，1例因多器官功能衰竭死亡[27]。Keshtkar-Jahromi等[28]对例布病性心内膜炎患者诊治情况统计提示，单纯采用抗菌治疗病死率为32.7%，而抗菌治疗联合换瓣手术治疗病死率为6.7%。贾斌等[29]报道的7例布病性心内膜炎患者中有4例接受抗菌药物（多西环素+利福平+莫西沙星）联合换瓣膜手术，均存活，而未接受手术治疗的3例患者则死于心衰或多器官功能衰竭。可见，部分患者抗菌药物治疗可治愈，避免了手术风险，但是总体上看单纯抗菌治疗病死率明显高于联合手术，所以推荐使用抗菌药物联合换瓣手术，但是术前、术后抗菌药物的使用疗程需要进一步探索。
四、生殖系统并发症
1．临床表现
布菌侵犯男性生殖系统可引起前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、睾丸脓肿、鞘膜积液和阳痿等，其中睾丸炎和附睾炎是最常见的并发症，发病率为2%~20%[30]，在急性期和慢性期均可见，临床表现多样，睾丸局部除了具有红、肿、热、痛的表现外，可伴有明显的全身症状，查体可见睾丸肿大，触痛明显，多为单侧睾丸肿痛。布菌睾丸炎多不影响精子生成和生育，但极个别会出现睾丸萎缩，睾丸硬化者导致精子总量减少，引起不育。布菌附睾炎可导致附睾肿胀或结节、有触痛。前列腺布菌感染机会很少，直肠触诊时可触到肿大前列腺，有触痛，按压后可见炎性或脓性分泌物流出，对分泌物行病原学培养可明确诊断。布菌累及女性生殖系统导致卵巢炎、子宫内膜炎，主要表现为下腹痛、月经不调、白带过多、性欲减退等，在生殖系统上皮细胞中生长时，可干扰胚胎正常发育，从而出现早产、流产或死胎。
2．临床检查
布病性附睾、睾丸炎影像学提示单侧或双侧睾丸、附睾炎症，排除由其他病原感染、外伤或肿瘤等原因引起的附睾炎或睾丸炎，可诊断该病。
3．治疗
对于布病性附睾、睾丸炎，抗菌药物治疗是关键。林晓威等[30]报道22例布病合并附睾睾丸炎患者，采用抗菌药物三联或两联治疗，疗程8周，21例治愈，1例3周后自行停药复发。有学者报道对于阴囊疼痛剧烈的患者，在足量应用抗生素的前提下小剂量应用糖皮质激素减轻炎症反应，缓解疼痛[31]。最新专家共识认为布病合并妊娠用利福平（6或4周）+复方磺胺甲唑（孕12周后使用，疗程4周），但是复方磺胺甲唑不可用于孕12周以前或者孕36周以后的患者[32]。目前，首选的抗菌药物方案仍是WHO推荐的利福平联合多西环素，对于有合并症者建议三联抗菌药物治疗。
五、消化系统并发症
有研究发现，超过70%的布病患者合并有消化系统并发症[33]。在国外的报道中，布病患者发生肝功能异常者占2.5%~43.65%，发生肝脏肿大者占20%~40%[34]。国内的报道中，肝功能异常发生率为20%~43.2%。主要有ALT、ALP、TBil及血清白蛋白的异常改变[35]。布病性肝病是指ALT和AST较正常上限升高2倍以上；排除病毒性肝炎及合并其他肝脏疾患者；排除由于近期使用药物或饮酒等因素造成肝功能损害者[35]。
目前布病所引起的肝功能异常以积极抗菌药物治疗同时联合保肝治疗[34]。利福平有肝毒性，使用时定期复查肝功能及腹部超声。对肝功能明显受损者，避开利福平的组合方案，可选择替代方案多西环素+左氧氟沙星和多西环素+第三代头孢类菌素。
六、泌尿系统并发症
布菌常见的泌尿系统并发症是间质性肾炎、肾盂肾炎、IgA肾病及膜性肾病。Ardalan和Shoja[36]报道1例布病合并急性肾小球肾炎，给予利福平、多西环素联合甲基强的松龙，1周后明显好转，第12天肌酐和尿常规恢复正常。Acar等[37]报道1例32岁女性患者，曾食用未消毒的牛奶和奶制品，出现发热、头痛、多尿等症状，血清学提示布菌阳性，腹部超声和尿常规（血尿、蛋白尿、脓尿）诊断肾盂肾炎，给予利福平和多西环素，6个月后完全恢复。张晓东等[38]报道7例布病合并肾病患者，结合临床症状及肾组织活检，1例肾小球肾炎，1例IgA肾病，2例尿路感染，2例间质性肾炎，1例肾功能衰竭，多西环素联合利福平或复方磺胺甲唑或链霉素等2种及以上抗菌治疗方案，无复发。可见，早诊断、早治疗、足疗程可以有效清除病原菌，减少复发，改善预后。
七、呼吸系统并发症
布病累及呼吸系统常见的并发症为间质性肺炎、大叶性肺炎、支气管炎和胸腔积液[31,39]。布菌累及肺部的病理生理机制尚不明确，主要通过吸入污染的气溶胶和血行播散途径感染。布菌的繁殖可能依靠网状内皮器官，而肺包含少量网状内皮组织，故肺布病非常罕见[40]。急性期可见卡他性肺炎，炎症病灶通常局限在肺下叶，有时可见由巨噬细胞和类上皮细胞构成的肉芽肿。1例66岁女性因接触流产母猪，以"发热、胸闷1月余"入院，虎红平板凝集试验（RBPT）阳性，SAT1∶，肺CT提示肺炎及胸腔积液，明确诊断为布菌所致肺炎并胸腔积液，给予利福平、多西环素联合头孢曲松，3d后患者发热、多汗、头痛等症状消失，2周后胸腔积液减少，SAT滴度降至1∶20[41]。
八、其他并发症
布病引起的内分泌系统并发症以甲状腺炎最为常见，亦可因脑垂体受损引起Simond综合征（表现为表情淡漠、血压下降和食欲减退）等。国内报道了1例养羊的青年男性，以"发热、口干"就诊，血清凝集实验阳性，甲状腺功能异常，确诊为布病合并亚急性甲状腺炎，利福平联合多西环素抗菌治疗，未针对亚急性甲状腺炎做特殊治疗，随着布病症状的消失，甲状腺功能逐渐恢复正常[42]。与刘长民和张雁[43]报道的病例类似。但国内外类似病例较为少见，故甲状腺功能异常是否继发于布菌感染还有待研究。
布菌侵犯血液系统时表现为白细胞减少、血小板降低和贫血。血小板减少症是布菌感染血液系统最常见的并发症。血小板减少症的原因尚不清楚，可能与脾功能亢进、血管炎、骨髓抑制、自身免疫性溶血和血小板破坏有关。Demir等[44]
对48例布病血液异常患者骨髓活检结果分析，吞噬细胞的吞噬作用、骨髓中肉芽肿形成和脾功能亢进可能是导致布菌血液病的主要原因。
布菌感染导致的眼源性疾病包括葡萄膜炎、视神经炎、视神经水肿、眼睑水肿、结膜炎、巩膜炎等，临床最常见的并发症是葡萄膜炎。学者报道了1例43岁男性，因发热伴双眼红痛、畏光来诊；眼科超声检查示双眼房水浑浊，虹膜后黏连，睫状体水肿，其后方可见大量渗出，前部玻璃体浑浊；血清凝集实验阳性，明确诊断布病性葡萄膜炎；给与激素及利福平等药物，1周后体温正常，玻璃体炎性反应减轻，2周后眼部炎症反应基本消退，但瞳孔仍为黏连状态[45]。学者对5例眼部受累布病患者的临床特征进行回顾性分析，全部病例均采用利福霉素类、四环素类、联合头孢曲松钠或喹诺酮类三联治疗，2周后复查除1例失访外，其余患者视功能均有所提升[46]。综上所述，布病合并眼病患者采用WHO推荐的一线抗菌药物治疗为主，可联合小剂量糖皮质激素减轻炎症反应。目前受相关研究及相关样本少的限制，远期预后及治疗疗程有待进一步研究证实。
九、结语
布鲁杆菌易侵犯全身组织器官，可引起多系统的复杂病变，其并发症在发生、发展过程中的作用越来越受到重视，以骨关节系统最为常见，心内膜炎和脑膜炎是布病中最常见的死亡原因。目前对布病的诊断主要依赖临床症状和实验室检查，由于布病临床表现多不典型，血培养阳性率低，对布病的早期诊断、早期治疗仍然面临重大挑战。
参考文献
长春白癜风专科医院白癜风会诊启动